Major Clinical Trial Randomized Trial of Clazosentan in Patients With Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage Undergoing Endovascular Coiling

27 血管内コイル塞栓術を受けた脳動脈瘤性くも膜下出血患者における clazosentan の無作為試験 Randomized Trial of Clazosentan in Patients With Aneurysmal Subarachnoid HemorrhageUndergoing Endovascular Coiling R. Loch Macdonald, MD, PhD1; Randall T. Higashida, MD2; Emanuela Keller, MD3; Stephan A. Mayer, MD4;Andy Molyneux,MD5; Andreas Raabe, MD6; Peter Vajkoczy, MD7; Isabel Wanke, MD8,9; Doris Bach, MSc10;Aline Frey,PharmD10; Pegah Nowbakht, PhD10; Sébastien Roux, MD10; Neal Kassell, MD11 1 St. Michael’s Hospital University Toronto, Toronto, ON, Canada; 2 University of California, San Francisco Medical Center, San Francisco, CA;3 University of Zürich, Zürich, Switzerland; 4 Columbia University, New York, NY; 5 University of Oxford, Oxford, UK; 6 University of Bern, Bern,Switzerland; 7 Charite Universitaetsmedizin Berlin, Berlin, Germany; 8 University Hospital of Essen, Essen, Germany; 9 Klinik Hirslanden, Zürich,Switzerland; 10 Actelion Pharmaceuticals Ltd, Allschwil, Switzerland; 11 University of Virginia, Charlottesville, VA 背景および目的:エンドセリン受容体拮抗薬 clazosentanは,動脈瘤性くも膜下出血(aSAH)後の血管攣縮を抑制することが明らかにされている。CONSCIOUS-3 試験では,clazosentan が,血管内コイル塞栓術によって治療されたaSAH 後の血管攣縮に関連する罹病率と全死因による死亡を抑制するか否かを評価した。方法:本二重盲検プラセボ対照第 III 相試験では,血管内コイル塞栓術で治療した aSAH 患者を,14 日以下の静脈内 clazosentan(5 mg または 15 mg/ 時)またはプラセボ投与に無作為に割り付けた。主要複合評価項目(全死因による死亡,血管攣縮に関連した新たな脳梗塞または遅発性虚血性神経障害,血管攣縮に対する救済療法)を aSAH 後 6週時に評価した。主な副次評価項目は二分した拡張グラスゴー・アウトカムスケール(12 週時)であった。結果:CONSCIOUS-3 試験は,CONSCIOUS-2 試験の完了後,早期に中止された。予定された 1,500 例中 577 例(38%)が登録され,571 例に試験投与が実施された(プラセボ 189 例,clazosentan 5 mg/ 時 194 例,clazosentan 15mg/ 時 188 例)。プラセボ群では 189 例中 50 例(27%)に主要評価項目が発生したのに対し,clazosentan 5 mg/ 時群では 194 例中 47 例(24%)[オッズ比(OR)= 0.786,95%CI:0.479 ~ 1.289,p = 0.340], ま た clazosentan 15mg/ 時群では 188 例中 28 例(15%)(OR = 0.474,95%CI:0.275 ~0.818,p = 0.007)に主要評価項目が発生した。予後不良(拡張グラスゴー・アウトカムスケールスコア≦ 4)となったのは,プラセボ群の 24%,clazosentan 5mg/ 時群の 25%(OR = 0.918,95% CI:0.546 ~ 1.544,p = 0.748)および clazosentan 15 mg/ 時群の 28%(OR =1.337,95% CI:0.802 ~2.227,p = 0.266)の患者であった。肺合併症,貧血および低血圧は,プラセボを投与した患者よりも clazosentan を投与した患者に多く認められた。12 週時の死亡率は,プラセボ群,clazosentan 5 mg/ 時群および clazosentan 15 mg/ 時群でそれぞれ 6%,4%および 6%であった。結論:clazosentan 15 mg/ 時は aSAH 後の血管攣縮関連の罹病率 / 全原因死を有意に抑制したが,いずれの用量のclazosentan によっても転帰(拡張グラスゴー・アウトカムスケール)は改善されなかった。臨床試験登録:URL: http://clinicaltraials.gov. 固有登録番号:NCT00940095. Stroke 2012; 43: 1463-1469Abstract 図 3イベント発生率(%):A:6 週時点での全原因死および血管攣縮関連の罹病率(治療を受けたすべての患者,評価項目差し替え),および B:主要複合評価項目の各成分(治療を受けたすべての患者,評価項目差し替え。予定された解析,副次評価項目)。DIND:遅発性虚血性神経障害。40